医药探秘 | 提升制药安全与效率：总有机碳分析仪法在清洁残留中的应用

　　在制药行业中，清洁验证是确保产品质量和患者安全的重要环节。随着科技的进步，总有机碳（TOC）分析仪法已成为清洁验证中的关键技术。本文将探讨TOC分析仪法在清洁残留检测中的应用及其重要性。

　　TOC分析仪法原理

　　总有机碳（TOC）分析法是将水样中的有机分子完全氧化成二氧化碳（CO2），再测量CO2浓度，并以此浓度视为碳浓度，广泛应用于制药和生物技术行业。

　　实验室所配的Sievers M9 TOC分析仪采用Sievers薄膜电导率检测法：先使用6M磷酸（即酸剂）酸化样品，将样品的pH值降至2；向酸化样品中加入15％的过硫酸铵（即氧化剂），并经过紫外照射，以促使有机物充分氧化；用Sievers薄膜电导率检测法用Sievers薄膜电导率检测法准确测量总碳（TC）和无机碳（IC）；同时TC和IC电导池都带有电热调节器，所有的电导率读数都经过温度校正。计算TOC值，即两者差值：TOC=TC-IC

　　清洁残留的特点

　　为了确保产品不受前一批次残留物的污染、有效防止药物间交叉污染，因此通过有效的清洁程序清洁后，需要对残留成分（主要包括活性成分、清洁剂、微生物等）含量进行监测。

　　目前常用的液相色谱法、气相色谱法、紫外-可见光谱法、滴定法仅针对多组分产品中某一种或者某一类成分进行定量检测，而总有机碳（TOC）检测法可对所有含碳有机物统一检测，提供了一种快速、准确、可重复的检测手段，避免不同成分建立不同检测方法的弊端。

　　TOC分析仪法的优势

　　相比于其他清洁残留检测方法，TOC分析仪法具有明显优势：1.高灵敏度：TOC分析仪能够检测到极低水平的有机碳，确保即使是微量的残留物也能被准确检测。2.普适性强：在TOC检测中最差条件的假设始终存在，因此无论活性成分是否发生降解都可采用TOC法。3.操作简便：与传统的化学分析方法相比，TOC分析仪操作简便，减少了人为误差。4.时间效率：TOC分析仪法能够快速提供检测结果，加快了清洁验证的过程。5.成本低：样品制备简单，无需使用对照品，大大降低检测成本。

　　TOC分析仪法应用可行性

　　1.法规指南的支持中国药品GMP指南2023版指出“通常单抗制品清洁验证中的分析方法会选择非特异性分析方法，如总有机碳法（TOC）”。

　　2024年7月，CFDI在官网发布的《清洁验证技术指南(征求意见稿)》中提到，在早期开发阶段或当无法直接测试某些特殊产品残留时（如中药制剂和生物制品残留成分、检测成分发生降解等），可采用非专属性方法，如总有机碳（TOC）和/或电导率。

　　此外，FDA在“关于当前良好生产规范要求的问答|设备”中回复，TOC或TC是常规监测残留物和清洁验证的可接受方法。对于可被氧化的含碳有机物都可使用TOC进行检测。

　　2.中药制剂的清洁验证实际应用中药制剂的清洁验证普遍都是采用化学药品清洁验证模式,残留活性成分依据有效成分作为标记物,但是中药制剂成分具有多样性、未知性、单一活性成分含量低等特点，因此传统的高效液相色谱、紫外-可见光谱等检测方法无法满足残留标记物的残留限值要求，也无法建立所有活性成分的分析检测方法。

　　TOC分析仪法属于含碳有机物的非专属性检测方法，中药制剂主要是生物碱、糖、有机酸等含碳有机物，故TOC法应用于中药制剂的清洁验证在原理上是可行的。白云山制药总厂的刘爱萍等，以丹七片制剂为例（其主要成分是三七总皂苷），验证TOC法测定中药制剂清洁残留物的适用性。通过TOC分析仪考察的三七总皂苷的线性、取样回收均良好。

　　3.生物制品的清洁验证实际应用疫苗、血液制品等生物制品都以具有药研价值的碳基生物为原料。根据《中国药品GMP指南第2版无菌制剂（下册）》指出，由于蛋白类产品在清洗过程中容易会发生降解或变性，可能会变成小分子有机物等非活性物质，因此残留物的化学成分比较复杂，使用传统的色谱分析法具有一定局限性。

　　TOC法可测定含碳有机物总量，无论是蛋白类、细胞类产品本身，还是其降解产物，都能够被响应。国内已有多家公司对TOC法在疫苗、血液制品等生产清洁验证中的应用进行了方法学验证，证明其在生物制品的清洁验证中的可行性。

　　结论

　　总有机碳分析仪法在清洁残留检测中的应用，不仅提高了制药行业的清洁验证效率，还有助于确保药品生产的质量和安全性。随着技术的不断进步，TOC分析仪法有望在未来的清洁验证中发挥更加重要的作用。

　　关于华测医药-药品检测服务

　　华测医药-药品检测服务（上海华测品创医学检测有限公司），隶属华测检测集团旗下全资子公司之一，拥有化学实验室、微生物实验室、生物实验室与支原体实验室等技术平台，实行CNAS和GMP双体系运行，兼具CNAS和CMA资质。

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　　参考文献

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