肺癌早筛生物标志物的研究进展

肺癌是发病率最高的肿瘤，研究表明，肺癌的早期筛查和诊断能够极大的提高五年生存率。Cancers(Basel)发表一篇题为Non-Invasive Biomarkers for Early Lung Cancer Detection的综述，全面介绍了肺癌早筛生物标志物的研究进展。

本篇综述首先提出，理想的肿瘤生物标志物应该具有以下特征：

(1) 安全、易于采集和检测，具有成本效益；

(2) 不受性别或种族等重要人口统计数据的影响；

(3) 高灵敏度可准确发现早期癌症；

(4) 最少的人力投入，特别是大量数据的分析，以减少对人力资源的影响。

许多非侵入性生物标志物，如ctDNA、CTC、蛋白质、脂质、RNA和microRNA（miRNA），可以在血浆、血清、尿液、唾液、腹水和脑脊液等体液中检测到。这些生物标志物被广泛研究，然而，由于基因组的不稳定性，以及肺癌细胞的持续演变，生物标志物的表达会有很大的变化，理想的生物标志物尚未发现。

DNA甲基化

肺癌表观遗传变化是常见的，血浆中DNA甲基化的检测，作为筛查和诊断肺癌的白标志物，也显示出前景。Bearzatto等人报道了p16INK4A甲基化在早期腺癌血浆样本中频率增加。同样，血液样本中检测到的RASSF1A和CDKN2A甲基化在早期肺癌中经常被发现，据报道敏感性为22%至66%，特异性为57-100%。

microRNA(miRNA)

miRNA是长度为18-25个核苷酸的小型非编码RNA，参与基因表达转录后调控。它们在包括癌症在内的许多病理条件下异常表达，并且可以在尿液、痰液和血液中检测到，使它们成为癌症检测的生物标志物。miRNA可以作为肿瘤抑制因子或癌基因，甚至两者兼而有之。此外，miRNA在癌症发生发展的整个过程中保持稳定性，因为它们太小而无法降解，并且一些miRNA在外泌体中进一步受到保护。因此，miRNA被认为是癌症诊断和监测的一个有吸引力的生物标志物。

在Yanaihara等人的早期研究中，miR-17-3p、miR-21、miR-106a、miR-146、miR-155、miR-191、miR-192、miR-203、miR-205、miR-210、miR-212和miR-214等12种microRNA在不同的恶性组织中表达不同，被鉴定为区分肺癌和良性肺组织的潜在生物标志物。Wozniak等人的另一项研究表明，24种miRNA的组合能够将肺癌病例与健康对照区分开来。作者认为，上述miRNA在血浆中的过表达可作为早期检测NSCLC的生物标志物，值得进一步研究。

ctDNA

ctDNA（循环肿瘤DNA）包括血液或其他体液中被包裹的（在循环囊泡中）和未被包裹的游离DNA，ctDNA是一种很有前途的生物标志物。

图1 ctDNA和组织活检的重要区别

最后，本篇综述指出目前开发有效和可靠的肿瘤生物标志物存在的挑战：

(1) 缺乏“理想的”生物标志物作为金标准，使得验证新的生物标志物以有效诊断癌症，即建立临床相关性和适用性具有挑战性。

(2) 肿瘤进化不可避免地导致突变多样性，导致肿瘤间和肿瘤内的异质性，从而导致特定原发肿瘤中生物标志物的变化。

(3) 生物标志物的复杂性和动态变化（特别是在血浆中）使得在同一患者中或在患者之间进行比较时非常困难。

(4) 许多特异性生物标志物的相对丰度较低，通常会导致假阴性结果，因此特异性较低。

(5) 样品收集、储存、运输和技术中的变量，可能导致结果不一致，对生物标志物的有效性和可靠性产生不利影响。

(6) 与新药开发面临的挑战类似，癌症新生物标志物的开发涉及从实验室到临床的复杂、漫长且昂贵的路径。