血液标志物检测助力阿尔茨海默病早筛早诊

    阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称早老性痴呆、老年痴呆、痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病。其为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。阿尔茨海默病往往起病较为隐匿，并具有渐进不可逆性，老年群体普遍患病率高且无法治愈。该病病症主要表现为记忆丧失和进行性神经认知功能障碍，使得智能下降、性格行为模式改变，进而自理能力减退，日常生活严重受到严重影响，重度阿尔茨海默病患者常合并营养不良、肺部及泌尿系统感染、压疮等并发症，甚至全身性衰竭，显著影响患者预期寿命。

 

表1：痴呆症分型及占比[1]

    我国阿尔茨海默病患者数量庞大，长期护理及合并症治疗引起较重社会负担。2022年我国60岁以上人口超2.8亿，该群体认知障碍患病率约为6.04%，其中阿尔茨海默病占比约60%-80%，对应患者人数1000-1400万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势，预计至2050年60岁以上患病人群将超3000万人，达到现有规模的两倍。

     阿尔茨海默病的典型病理改变为：广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，tau蛋白过度磷酸化导致的新皮层和海马体神经元神经纤维缠结（NFT），脑内有大量的β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积形成老年斑（SP）。由于神经元的变形、凋亡直至死亡是一个极其复杂的过程，包含多种因素相互影响，阿尔茨海默病具体发病机制尚无定论，目前学界存在的机制学说包括Aβ异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能损伤、氧化应激、炎性反应、胰岛素信号传导通路障碍、基因异常和环境因素等，其中Aβ异常沉积及Tau蛋白过度磷酸化认可度较高。

 

    阿尔茨海默病病程较长（数年至数十年），病理生理进程主要可分为三个阶段。阿尔茨海默病的发生往往是一个连续过程，主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降，历经轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）、轻度认知障碍期（MCI）、痴呆期（AD），对应持续期间一般为1-3年、2-10年、8-12年。

 

表2：阿尔茨海默病病程

 

     痴呆期患者身体机能已逐步退化，认知功能受损严重，病理生理多不可逆，对此阶段的任何积极治疗都已收效甚微，故今年国内为学界逐渐认识到基础及临床研究窗口前移的重要性和必要性。阿尔茨海默病发病病程不同阶段的临床干预效果不同，早期筛查并干预是预防、延缓甚至扭转病程向AD期转化的关键，可显著提高患者生存质量。对于处于早期阶段的轻度患者，可进行药物治疗和认知训练帮助延缓病情进展，有望减缓认知功能下降速度；对于中期阶段的中度患者，临床干预主要是通过药物治疗、行为管理、心理支持、日常生活技能训练等手段来减轻病症并提高生活质量。对于处于晚期的重度患者，临床干预的作用仅体现在通过照护和支持来帮助患者保持身体舒适，减少并发症。

    MCI期与AD病理特征相似，为临床发现及干预关键时期。MCI期为正常老龄化和痴呆之间的过渡状态，并有向AD发展的趋势，处于该时期患者即使β样淀粉蛋白密度正常，神经元纤维缠结密度通常大于正常衰老人群，且细胞外低聚tau蛋白可抑制记忆形成和突触功能，并将异常病理状态感染到邻近神经元。此外，患者皮层萎缩（尤其额叶和颞上沟后部脑沟裂增宽），颞中回中海马和梭状回，及楔前叶和后扣带回皮质间有效连接降低，白质完整性遭到破坏，也是产生记忆障碍的原因。Aβ在脑脊液中水平在诊断AD中特异性90%，敏感度85%，其含量水平可在一定程度上作为轻度认知功能障碍进展为AD的长期检测指标。MRI影像可发现患者海马体和内嗅皮质体积减少处于AD和正常老化之间，且减少速度高于正常老化人群，海马、杏仁核、颞叶、额叶灰质体积减少横贯由MCI向AD转归的整个病程。

    目前已有MCI期相关治疗药物获批。2021年6月7日，FDA批准首个阻止阿尔茨海默病疾病进展药物【卫材和渤健合作开发的单抗药物aducanumad】，可有助于清除MCI期患者脑中β-淀粉样蛋白；2023年1月Lecanemab【仑卡奈单抗】在美国获批用于阿尔茨海默病；2024年1月9日，仑卡奈单抗（中文商品名：乐意保）已在中国获批，用于治疗由阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。因此，阿尔茨海默病的早筛早诊显得尤为重要。

    针对阿尔茨海默病核心生物标志物的检测，脑脊液和脑 PET/MRI 成像等生物标志物检测较难实施。脑脊液（CSF）生物标志在无症状阶段，其变化早于 PET 影像，但其需要做有创的腰椎穿刺，作为 AD 早期筛查的检测手段难以被患者接受。脑PET/MRI 成像可检测 MCI（轻度认知障碍）及无症状 AD，但晚于 CSF 生物标志物，但由于价格昂贵、检测设备可及性较低，且碍于注射显影剂具有较强放射性，依然不被患者接受。血液检测具有收费、侵入性均低的强优势，是 AD 病症临床诊断的理想范式。

    2023 年 7 月由阿尔茨海默病协会（AA）和美国国家老龄化研究所（NIA）发布了全新AD及其他痴呆的预防及诊疗指南《NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s》；修订草案中首次引入了血液生物标志物，明确血液类型为血浆。指导委员会的成员建议，基于血液的生物标志物检测将能够提供患者更早的准确诊断，并有助于确定相关的研究试验和获得经批准的生物标志物靶向治疗方法。

 

表3：阿尔茨海默病生物标志物临床价值[2]

       华测艾普能够提供阿尔茨海默病三项和六项血液标志物检测，可用于辅助阿尔茨海默病的早期诊断，监测阿尔茨海默病疾病的进展情况。

 

 

参考文献

[1] 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一):痴呆及其分类诊断标准[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(13): 965-970.

[2] NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s. AAIC