世界防治哮喘日 | 靶向代谢组学揭示儿童哮喘与神经酰胺类脂质的复杂关系

　　每年五月的第一个周二（5.7）是世界防治哮喘日。哮喘是儿童中最常见的慢性疾病之一，影响全球数百万儿童的生活质量，该疾病以呼吸道和肺部慢性炎症为特征，临床表现为喘息、咳嗽、胸闷和呼吸困难等。

　　哮喘是遗传和环境因素交互作用的结果，其发作涉及多种触发因素，引起炎症反应，导致管壁肿胀、黏液分泌增多和气道平滑肌收缩。

　　近年来，研究开始探索哮喘与神经酰胺类脂质代谢之间的联系，因为这些脂质在炎症反应中扮演重要角色。

　　01研究目标

　　已有研究提示ORMDL3基因与哮喘密切相关，其所编码蛋白最后定位于内质网膜，通过调节丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）的活性来控制神经酰胺的合成，而神经酰胺是细胞膜的重要组成部分，在细胞信号传导、细胞凋亡和炎症反应中扮演关键角色。

　　因此，本研究目的在于了解鞘脂代谢失调与儿童哮喘风险的关系，确定其中的鞘脂类别，分析相关的作用机制。

　　02研究方法

　　1.队列设计：包含VDAART和COPSAC2010队列共997名6岁儿童。

　　2.靶向代谢组学：针对儿童血浆样本，基于液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)平台，检测样本中77种神经酰胺类脂质。

　　3.基因分型检测：关注样本中ORMDL3基因，尤其是四个核苷酸多态性(SNPs)。4.其他检测：包含肺功能测试、IgE水平检测、维生素D水平检测、肠道微生物成熟度检测(MMat)。

　　03研究结果

　　1.血液中神经酰胺类脂质水平的升高与哮喘相关，其中18个脂类表现显著相关，如神经酰胺-1-磷酸和乳糖基神经酰胺。

　　2.神经酰胺类脂质与哮喘风险因素之间存在显著关联：ORMDL3基因的SNPs增加与神经酰胺水平升高相关;MMat低水平与神经酰胺和鞘氨醇水平的增加相关；维生素D低水平与多种神经酰胺类脂质水平的增加相关。

　　04研究结论

　　研究表明，神经酰胺在哮喘中水平升高，哮喘风险因素在调节神经酰胺稳态方面可能发挥作用，比如ORMDL3、维D水平和肠道微生物成熟度，可能影响神经酰胺代谢并进而影响哮喘。

　　这些发现为哮喘预防治疗提供了新视角，提示了通过调节这些风险因素来影响神经酰胺代谢，可能对哮喘管理具有重要意义。

　　05研究结果展开

图1.图形摘要显示研究队列、实验设计、哮喘患者与神经酰胺、以及哮喘风险因子的相关性分析

　　研究包含两个儿童队列，分别是VDAART(Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial)和COPSAC2010(Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood)。

　　在3个不同时间点分别评估ORMDL3基因单核苷酸多态性、肠道菌群、维生素D水平、以及神经酰胺类脂。联合分析哮喘临床表型、哮喘风险因子以及神经酰胺脂质的变化。揭示哮喘患者血液中神经酰胺类脂质水平升高，与哮喘风险因素之间存在显著关联，哮喘风险因素可能通过调节鞘脂代谢平衡以影响哮喘。

　　图2.展示关于神经酰胺类脂质代谢途径的示意图

　　有关神经酰胺类脂质代谢途径主要可以分为：从头合成（浅绿色），涉及从L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A合成3-酮二氢鞘氨醇；鞘磷脂酶（SMase）水解鞘磷脂（浅蓝色）；回收（补救）途径，涉及糖鞘脂的水解（浅紫色），或降脂酰胺-1-磷酸酯磷酸酯酶的水解（浅灰色）。

　　神经酰胺可以进一步通过代谢途径转化为鞘氨醇和神经酰胺-1-磷酸（S1P），最终转化为乙醇胺磷酸和十六烷醛。

　　图中英文缩写及对应名称如下表：

　　表1.展示课题研究中所涉及两个队列的相关信息

　　表中信息：人数、、性别、种族、民族、研究中心地点、维生素D治疗、ORMDL3基因型、1岁时的肠道微生物成熟度（MMAT）、6岁时的血清维生素D水平、BMI（体重指数）、哮喘状况、肺功能测试、气道阻力测量、免疫IgE水平。

　　表2展示回归分析揭示神经酰胺类脂质与哮喘状态和肺功能之间的关联

　　关键缩写注释：FEV1：1秒内呼气量；FVC：肺活量；CerP：神经酰胺-1-磷酸；LacCer：乳糖基神经酰胺；HexCer：己糖基神经酰胺；SM：鞘磷脂；Sphingosine：鞘氨醇；OR：比值比(Odds Ratio)，衡量哮喘状态的关联强度；Co-efficient：系数，用于衡量肺功能表型变化的关联强度。

　　表3展示回归分析揭示神经酰胺类脂质亚类的总和与哮喘状态和肺功能之间的关联

　　关键缩写注释：FEV1：1秒内呼气量；FVC：肺活量；CerP：神经酰胺-1-磷酸；LacCer：乳糖基神经酰胺；HexCer：己糖基神经酰胺；SM：鞘磷脂；Sphingosine：鞘氨醇；OR：比值比(Odds Ratio)，衡量哮喘状态的关联强度；Co-efficient：系数，用于衡量肺功能表型变化的关联强度。

　　表4展示回归分析揭示特定神经酰胺类脂质与哮喘风险因素之间的关联

　　风险因素包括ORMDL3基因单核苷酸多态性、血清维生素D水平和1岁时肠道微生物成熟度。关键缩写注释：Cer：神经酰胺；DhCer：二氢神经酰胺；HexCer：己糖基神经酰胺；Sphgs：Sphingosine，鞘氨醇；S1P：神经酰胺-1-磷酸；VitD：血清维生素D水平；MMAT：肠道微生物成熟度；rs12603332和rs12936231：ORMDL3基因上的单核苷酸多态性（SNPs）。

　　表5展示回归分析揭示特定神经酰胺类脂质的总和与哮喘风险因素之间的关联

　　风险因素包括ORMDL3基因单核苷酸多态性、血清维生素D水平和1岁时肠道微生物成熟度。关键缩写注释：Cer：神经酰胺；DhCer：二氢神经酰胺；HexCer：己糖基神经酰胺；Sphgs：Sphingosine，鞘氨醇；S1P：神经酰胺-1-磷酸；VitD：血清维生素D水平；MMAT：肠道微生物成熟度；rs12603332和rs12936231：ORMDL3基因上的单核苷酸多态性（SNPs）。

　　图3.叠条形图展示不同神经酰胺类脂质与哮喘表型和风险因素的关联分析

　　图左x轴表示神经酰胺类脂质亚类的排列，排序根据代谢物数量进行，即与哮喘表型和风险因素相关联的代谢物数量进行排序；y轴表示在该神经酰胺类脂质亚类中关联的代谢物数量，正值表示与哮喘风险因子正相关，负值表示负相关。蓝色和绿色代表哮喘风险因素，红色和橙色代表哮喘相关表型。图右显示相关数值。

　　06总结与启发

　　该研究揭示了神经酰胺类脂质与儿童哮喘和哮喘风险的相关性，通过靶向代谢组学技术，定量检测77种神经酰胺类脂质，并结合了SNP、维生素D水平和肠道微生物成熟度的数据，通过联合分析，研究遗传因素、环境因素、以及代谢物之间的相互关系，提供了一个相对全面的理解复杂疾病的思路方法，提供了一个全面的视角来理解神经酰胺代谢与哮喘之间的关系。

　　就数据分析小技巧而言，研究人员在统计分析中调整了混杂因素，如性别、种族、民族、BMI和维生素D水平，这有助于更准确地识别代谢物与哮喘之间的关联。

　　分析中也评估了不同变量之间的交互作用和中介效应，可以更加清晰的呈现这些不同因素是如何相互关联的。

　　参考文献

　　Chen Y,Checa A,Zhang P,et al.Sphingolipid classes and the interrelationship with pediatric asthma and asthma risk factors.Allergy.2024;79:404-418.doi:10.1111/all.15942