医药探秘 | 微观征服者：噬菌体的探索之旅

一、噬菌体：一个多世纪以来的微观征服者

       噬菌体（bacteriophage）是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，能够侵染微生物并在其中复制。

       1915年，F.W.Twort首次报道了噬菌体杀死细菌的情况。1917年，加拿大微生物学家也发现了这种病毒，并将其命名为噬菌体。噬菌体在自然界分布广泛，据估计，噬菌体的数量是细菌的10倍。噬菌体结构简单，非细胞结构，主要由蛋白质外壳和遗传物质核酸组成，它通过蛋白质外壳特异性地与宿主细菌表面的受体结合，将自身的DNA或RNA注射到宿主体内，利用宿主体内的物质进行核酸复制、蛋白质合成和组装，实现增殖。

二、噬菌体遗传多样性和形态特征综述

       噬菌体的遗传物质包括单链（ss）或者双链（ds）的DNA/RNA，其基因组大小范围从非常简单（如MS2噬菌体的ssRNA基因组，约3.5kb）到高度复杂（如芽孢杆菌G噬菌体的dsDNA基因组，约500Kb）不等，并且包括可修饰的核苷酸作为对限制酶的保护，形态学上，噬菌体可以是有尾的、多面体的、丝状的或多形的，有些还具有脂质或脂蛋白包膜。

图1.三类有尾噬菌体

       注：所有有尾的噬菌体都有一层衣壳（Capsid），包裹和保护基因组，并与尾巴相连。a.肌尾噬菌体是唯一具有可收缩尾鞘的有尾噬菌体。b.长尾噬菌体有不可收缩的长尾。C. 短尾噬菌体有短而不收缩的尾巴。

       目前已知的大多数噬菌体呈尾状，只有 208 个噬菌体呈多面体、丝状或多形性，在已报道的 5500 多种噬菌体中，有尾噬菌体（Caudovirales）占 96% 以上，其典型特征为具有多面体和尾巴，遗传物质为双链 DNA，传统上按形态结构可将其分为三类： 长尾噬菌体（Siphoviridae 61%）、短尾噬菌体（Podoviridae 25%）和肌尾噬菌体（Myoviridae 14%），这三类噬菌体不仅具有结构多样性，而且与宿主的相互作用机制也不同。

三、噬菌体的生命周期策略

       根据对宿主作用的分类，噬菌体可分为裂解性噬菌体和溶原性噬菌体。

       裂解性噬菌体：利用宿主细菌的细胞器进行复制，宿主细菌最后裂解死亡，子代噬菌体释放到细胞外；

溶原性噬菌体：又称温和噬菌体，溶原性（温和）噬菌体具有两种复制模式，溶原性感染和裂解性感染。溶原性感染：噬菌体将原病毒整合到宿主细菌的基因组中，形成原噬菌体，随着宿主细胞的复制而复制，子代细菌将噬菌体DNA作为基因组的一部分，或以质粒的形式存在于宿主菌内，宿主菌可以不表现代谢异常。第二种是裂解性感染：溶原性噬菌体在特定的条件下，也可回复到裂解性生长，裂解宿主细胞，释放子代噬菌。

图2. 噬菌体的生命周期

       注：a. 噬菌体寻找宿主。b. 噬菌体吸附到宿主表面的特定位点。c. 噬菌体将DNA注入宿主。d. 噬菌体的DNA在宿主体内复制。e. 合成噬菌体结构。f. 噬菌体在宿主中组装。g. 宿主细胞裂解并释放新合成的噬菌体。h. 噬菌体基因组整合到宿主染色体中。i. 噬菌体基因组在宿主细胞增殖过程中复制，直到受到特定环境信号刺激进入d步骤。

四、噬菌体的形态与宿主感染特性

       不同形态的噬菌体感染宿主的能力也不同。通常肌尾噬菌体有较强的裂解能力且宿主范围较广；短尾噬菌体通常也具有较强的裂解能力，但宿主范围较窄，对宿主感染具有特异性；长尾噬菌体裂解能力通常较弱，宿主范围介于短尾噬菌体和肌尾噬菌体之间。宿主范围的差异，很大程度上是由感染过程中噬菌体受体结合蛋白(receptor binding proteins，RBPs)对宿主的不同识别作用决定的。

       不同噬菌体的RBPs的大小、形状和位置不同，有尾噬菌体的RBPs通常位于尾巴末端,不过并不是所有的噬菌体都使用尾部蛋白来识别宿主，例如，ϕX174的衣壳蛋白H具有RBP功能，并以大肠埃希氏菌LPS为靶标，蛋白H是管状的，为DNA注射提供了通道。除此之外，细菌的粘附相关结构如菌毛、鞭毛等也可以作为噬菌体受体靶标。

参考文献

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