文献解读 | 浅谈重度抑郁症患者肠道微生物的多组学研究

　　据中国精神卫生调查显示，中国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为3.4%，目前有近5000万人饱受抑郁症困扰。抑郁症中，重度抑郁症（MDD）具有较高的发病率，是一种严重的精神障碍，会导致自杀行为。世界卫生组织（WHO）将MDD列为对健康造成最大损失的单一因素。

　　01 研究背景

　　重度抑郁症（MDD）是一种异质性疾病，机制尚未明确，已有研究表明，遗传学、神经内分泌学、神经免疫学、脑区结构和功能异常，在MDD的病理生理中都发挥重要作用，因此深入了解MDD的发病机制非常具有临床意义。

　　据相关证据显示，肠道菌群对神经精神疾病发病具有影响，MDD与微生物菌群-肠道-脑（MGB）轴功能紊乱之间存在密切关联。本期文献解读探讨MDD患者中微生物宏基因组、免疫学、代谢组学和脑结构之间的联系。

　　02 研究方法

　　我们招募了未接受药物治疗的重度抑郁症（MDD）患者，以健康患者作为对照组，收集他们的微生物组学、代谢组学、炎症因子和MRI扫描的数据。随后，进行相关性分析，探索MDD中各个组学之间的关系。

　　03 研究结果

　　肠道菌群在MDD中的发生发展中存在多方面影响。肠道菌群的改变与代谢紊乱、免疫激活和大脑灰质体积的变化都有相关。推测NLRP3炎症小体在MGB轴中起着重要的链接作用。

 

　　图1 MDD患者肠道微生物组的变化

　　在图a-c，宏基因测序鉴定出94个不同的微生物，可以区分MDD患者和健康患者。
　　图a ，热图显示MDD患者和健康患者之间的菌群差异。MDD患者中54个上调（左侧），40个下调（右侧）。
　　图b-c，上调微生物属于厚壁菌门（Firmicutes）（57.10%）、放线菌门（Actinobacteria）（28.84%）和拟杆菌门（Bacteroidetes）（14.03%），下调微生物属于厚壁菌门（Firmicutes）（85.13%）和拟杆菌门（Bacteroidetes）（14.80%）。
　　图d，主成分分析（PCA）显示MDD患者的肠道微生物组成与健康患者明显不同。（n = 24，重度抑郁症组；n = 26，健康对照组）。
　　图e 主成分分析（PCA）显示MDD患者和健康患者之间微生物功能差异。

 

　　图2 MDD患者肠道微生物组的变化

　　图a LDA分数显示MDD患者和健康对照组之间细菌分类组成的差异（LDA = 2）。红色柱表示在MDD患者中富集的分类群，绿色柱表示在健康对照组中丰富的细菌分类群。

　　图b MDD患者组（红色）相对于健康组（蓝色）的肠道微生物功能差异。
　　图c 在门水平上，相对于健康对照组，MDD患者组中厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）的丰度减少，而放线菌门（Actinobacteria）在MDD患者中显著高于健康对照组。

　　图d-e 使用随机森林模型，筛选出6个生物标记物进行MDD患者的预测。ROC曲线下面积（AUC）为0.98（95% CI：0.961-1）。

 

　　图3 MDD患者和健康对照组之间显示显著差异的代谢物

        图a 通过偏最小二乘回归建立模型，清晰地区分了MDD患者和健康对照组。这表明MDD患者的代谢模式与HC组有所不同。

　　图b 火山图显示两组之间有34个显著不同的代谢物。红色点代表增加的代谢物，绿色点表示减少的代谢物。点的大小表示投影的变量重要性（VIP）。纵坐标表示显著性水平。

　　图c 气泡图显示了两组之间的KEGG通路。点的大小表示通路中的代谢物数量。红色点比蓝色点更显著。前三个通路的代谢物在图b和c中均有标记。

　　图d-e MDD患者组中共有29个上调的代谢物，5个下调的代谢物。大部分上调的代谢物属于脂类和类脂分子（24.14%）、核苷酸及其衍生物（17.24%）、维生素（10.34%）和有机酸及其衍生物（10.34%）；而下调的代谢物主要属于氨基酸及其衍生物（60.00%）。

 

　　图4 MDD患者和健康对照组（HCs）之间的炎症因子血浆水平和灰质体积的差异

      图a 与健康对照组相比，MDD患者的IL-1β水平显著升高（858.30 ± 432.70 pg/ml vs. 359.52 ± 160.63 pg/ml）。IL-6和TNF水平没有显著变化（901.03 ± 617.92 pg/ml vs. 707.31 ± 584.07 pg/ml, 514.12 ± 194.41 pg/ml vs. 414.87 ± 288.36 pg/ml）。

　　图b 与健康对照组相比，MDD患者在左侧额下回（IFG）的GMV显著减少，在左侧苍白球、左侧楔前叶、左侧下顶叶（IPL）和右侧扣带回（CG）的GMV增加。冷色表示MDD患者与健康对照组相比灰质体积减少，暖色表示灰质体积增加。IFG为额下回，IPL为顶下叶，CG为扣带回。

　　图5 胃肠微生物组与代谢物、IL-1β、GMV、MDD患者的临床特征之间的相关性图5展示了94个肠道微生物、IL-1β、34种代谢物、5个脑区以及6个临床指标的皮尔逊相关系数热图。

　　横轴依次为临床指标（包括年龄、性别和临床评分）、IL-1β、代谢物（主要包括有机酸及其衍生物、维生素、脂类和类脂分子等）以及脑区的GMV。纵轴为94个肠道微生物。红色方块表示正相关关系，蓝色方块表示负相关关系。

　　方块上标注统计学显著性（*p < 0.05, **p < 0.01）。HAMD-17为17项汉密尔顿抑郁量表，HAMA为汉密尔顿焦虑量表，IDS-SR30为30项抑郁症状自评量表，QIDS-SR16为16项快速抑郁症状自评量表，IFG为额下回，IPL为顶下叶，CG为扣带回。

 

　　04 总结与启发

　　本文研究肠道菌群与代谢紊乱、免疫激活和大脑灰质体积之间的关系。
　　研究者通过宏基因组测序检测肠道微生物菌群，LC-MS/MS检测血液代谢物，ELISA检测血液炎症因子IL-1β、IL-6和TNF，磁共振成像（MRI）扫描检测大脑中灰质体积（GMV）。

　　为了确定MDD患者肠道菌群、代谢物、炎症细胞因子和灰质体积之间的关联，研究者使用R版本3.4.3（Psych软件包）中的Pearson相关分析构建了相关分析的热图，最后得出肠道菌群在MDD中的作用是多因素的。

　　肠道菌群的改变与代谢紊乱、免疫激活和大脑灰质体积的变化相关。推测NLRP3炎症小体在MGB轴中起着重要的链接作用。这些发现为抑郁症潜在的病理机制提供了新的见解。多组学的这种初步分析有助于开发抑郁症的诊断或治疗工具。

　　华测艾研多组学研究中心具有丰富的代谢组学科研服务经验，包含非靶向代谢组、靶向代谢组、脂质组学、代谢流组学等；以及高通量测序，如宏基因组、16s/18s/ITS扩增子测序、单细胞转录组等测序服务，帮助客户实现多组学联合分析，赋能高分文章。

　　参考文献
　　Zhao H, Jin K, Jiang C, et al. A pilot exploration of multi-omics research of gut microbiome in major depressive disorders.Transl Psychiatry. 2022;12(1):8. Published 2022 Jan 10. doi:10.1038/s41398-021-01769-x